Gタンパク質共役受容体（ジータンパクしつきょうやくじゅようたい、、GPCR）は受容体の一種。Gタンパク質結合受容体、あるいは細胞膜を7回貫通する特徴的な構造からと呼ばれることもある。細胞外の神経伝達物質やホルモンを受容してそのシグナルを細胞内に伝えるが、その際Gタンパク質と呼ばれる三量体タンパクを介してシグナル伝達が行われる。全タンパク質中最大のスーパーファミリーを形成している。GPCRは多くの疾患に関与しているため、市販薬の数割がGPCRを標的としている。このGPCRの機構を解明する上で重要な発見をしたブライアン・コビルカとロバート・レフコウィッツの2名が2012年のノーベル化学賞を共同で受賞している1986年、網膜に存在する光受容体ロドプシンと、心臓に存在するβ2アドレナリン受容体（β2AR）が発見された。この2つの分子は、限局している領域も機序も異なるタンパク質ではあったが、「膜を7回貫通している」という構造的な共通点が存在した。最初のGPCRの結晶構造が2000年にウシの網膜から精製したのロドプシンで決定され。、それまで同じ7回膜貫通タンパク質であるバクテリオロドプシンの光駆動水素イオンポンプ構造モデルより、複雑な折れ曲りをもち、さらに7回貫通ヘリックスの後に短い8番目のヘリックスがあるGPCR共通の構造が明らかになった。そして、2007年にBrian KobilkaとReymond Stevesたちにより、医薬品標的として初めて、昆虫細胞で発現したβ2-アドレナリン受容体T4リゾチームキメラタンパク質の結晶構造が決定され、2011年の極めて精緻な結晶化技術を駆使して、活性化状態のβ2-アドレナリン受容体とG-タンパク質三量体の結晶構造がBrian Kobilkaたちのグループによって決定され[21]、KobilkaのボスでGPCRの機能解析の専門家であるRobert J. Lefkowitzとともに翌年のノーベル化学賞を授賞した。現在までにロドプシン･ファミリーであるクラスAはもちろんクラスB、クラスC、クラスFの立体構造がすでに解かれている。（以下参照）。GPCR は、アミノ酸配列や機能の類似に基づいて6つのクラスに分類されている。ロドプシン様クラスA受容体は、さらに19のサブグループに分けられている(A1-A19)。最近、GRAFS という別の分類法が提案された。これは、代謝型グルタミン酸受容体・ロドプシン・接着因子受容体・フリズルド/苦味受容体・セクレチン受容体の5つに分類するものである。ヒトゲノムには約800種類のGPCRがコードされており、これらはホルモンや成長因子をはじめとする内因性リガンドを認識する。ヒトGPCRのうち半数は臭い受容体であり、約30種類は、まだリガンドや働きが分かっていないオーファン受容体である。GPCR は膜タンパク質 であり、7本の膜貫通ヘリックスを持っている。 細胞外部分はグリコシル化(糖鎖修飾)されていることもある。細胞外ループには二つのよく保存されたシステイン残基が含まれ、ジスルフィド結合によって受容体構造を安定化している。7回貫通型ヘリックスを持つ似たタンパク質には、イオンチャネルとして働くチャネルロドプシン のように、GPCR とはまったく異なる機能を持つものがある。GPCR 構造の初期のモデルは、バクテリオロドプシン との弱い相同性に基づいていた。バクテリオロドプシンの構造は、1900年代に電子線回折(, )や X線結晶回折法 ()で解かれていた。2000年に、哺乳類のGPCRの構造がウシの ロドプシン () で初めて解明された。7つの膜貫通ヘリックスなど大まかな構造はバクテリオロドプシンと似ていたが、ヘリックス同士の位置関係は大きく異なっていた。2007年に、β-アドレナリン受容体の構造が解かれ、ヒトの GPCR の構造が初めて明らかになった(, )。この構造は、受容体に抗体を結合して結晶化を補助する方法で得られた。続いて、受容体の第三細胞内ループを T4 リゾチームで置換した変異体を脂質キュービック相の中で結晶化することにより、より高解像度の構造が得られた()。同様の手法で、ドーパミンD3受容体とCXCケモカイン受容体CXCR4の構造も解かれた。また、シチメンチョウのβ受容体の熱安定化変異体の構造も報告された。これらのGPCRの構造は、7本の膜貫通ヘリックス部分ではウシのロドプシンとよく似ていた。しかし、ヘリックス同士を結ぶループ領域の構造はそれぞれ異なっていた。上記の構造はすべて、アンタゴニストや逆アゴニストが結合した非活性型コンフォメーションである。2011年になって、アゴニストが結合した活性型コンフォメーションと思われる構造が報告された。これらについては後述する。Gタンパク質共役受容体（GPCR）はN末端が細胞外に、C末端が細胞内にあり、αヘリックスからなる膜貫通（TM）ドメインが7カ所ある。一方、GPCRと共役しているGタンパク質はα（約40 kDa）、β（約35 kDa）、γ（約7〜8 kDa）の3つのサブユニットから構成されている。生理的環境においては、β及びγは互いに固く結合しており、Gβγ複合体と呼ばれる。一方、GαにはGTP/GDP結合部位が存在しており、ここにGDPが結合しているとき、Gタンパク質は不活性型として三量体構造Gαβγを取って、Gタンパク質共役受容体と結合している。2011年になってβ2アドレナリン受容体とGタンパク質の複合体の立体構造が解かれた。

出典:wikipedia