国道221号（こくどう221ごう）は、熊本県人吉市から宮崎県都城市に至る一般国道である。中九州と南九州を結ぶ重要な道路であり、難所であった標高720mの加久藤峠を加久藤トンネルや人吉・えびのループによって解消してきた。1995年（平成7年）7月27日に並行する九州自動車道人吉IC・えびのIC間が開通後も同自動車道八代IC・えびのIC間では危険物積載車両の通行が禁止されているため、規制されるタンクローリーなどは八代市からえびの市にかけて国道219号と併せて代替道路として利用することとなり、国土交通省九州地方整備局は高速輸送ネットワークのミッシングリンクとして課題に挙げている。一般国道の路線を指定する政令に基づく起終点および経過地は次のとおり。

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