DPP-4（Dipeptidyl Peptidase-4、EC3.4.14.5）とは腸管ホルモンであるインクレチンの不活化を行う酵素（セリンプロテアーゼ）であり、細胞膜上をはじめ可溶性タンパク質として血液中にも存在している。インクレチンは食後の血糖値上昇に伴い腸上皮細胞から分泌され、中でもK細胞から分泌されるGIPとL細胞から分泌されるGLP-1が注目されている。これらは膵臓β細胞表面の受容体に結合してインスリン分泌促進及びグルカゴンの分泌抑制により血糖値降下作用を示す。DPP-4はT細胞などの免疫系細胞表面にもCD26として発現して分化マーカーとされている。アデノシンデアミナーゼ（ADA）と結合して細胞内情報伝達を調節する働きも有しているため、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ADABP）とも呼ばれる。ヒトのDPP-4は766個のアミノ酸から構成される110kDaのタンパク質であり、DPP-4をコードする遺伝子は2q24.3に配座している。DPP-4はアミノ基側を細胞質に向けた1回膜貫通型のタンパク質であり、細胞内ドメインは6残基と短く、膜貫通ドメインが24残基、残りが細胞外に存在する。アミノ基側末端にβプロペラドメイン、カルボキシル基側末端にα/βヒドロラーゼドメインが配置されている。α/βヒドロラーゼドメインには3つの触媒残基（Ser630,His740,Asp708）が存在し、これらはDPP-4ファミリーの中で高度に保存されている。ヒトCD26はラットDPP-4と85%の相同性を有する。以下にヒトDPP-4タンパク質のアミノ酸配列を示す。アミノ基側末端から2番目にプロリンあるいはアラニン残基を有するペプチドからジペプチドを切り出す働きがある。DPP-4は以下のようなペプチドを基質とする。など。近年、インクレチンをターゲットとした血糖降下薬が新規開発された。これらはインクレチンエンハンサーとGLP-1受容体作動薬に代表されるインクレチンミメティクスに大別される。DPP-4阻害薬は前者に分類され、2型糖尿病の治療を目的に経口投与される。既述の通り、DPP-4はインクレチンの分解を行う酵素であり、DPP-4阻害薬は内因性GLP-1及びGIPの血中における濃度を上昇させ、インスリン分泌を促す。経口糖尿病薬の副作用として低血糖が挙げられるが、インクレチンは食事後の血糖値上昇に伴い分泌されるため、血糖値が低い状態ではインクレチンの分泌量は少なく、したがってDPP-4阻害薬により低血糖が生じる頻度は低い。DPPsにはほかにも多くの酵素が含まれるが、DPP-8やDPP-9はDPP-4と構造が類似しているため、DPP-4阻害薬によって活性が阻害される可能性がある。GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬は共にヒト膵β細胞の機能亢進を引き起こすことが報告されているほか、GLP-1受容体作動薬が体重減少を引き起こすのに対してDPP-4阻害薬は体重に影響をほとんど与えない。また、投与経路もGLP-1受容体作動薬が注射であるのに対してDPP-4阻害薬は経口投与であり投与しやすいというのが特徴である。
膵炎リスクについて懸念されていたが、システマチックレビューとメタ解析の結果、膵炎リスクの上昇は認められなかった。一方でDPP-4阻害薬であるシタグリプチンとビルダグリプチンを対象とした臨床試験のメタアナリシスでは、これらの薬剤が感染や頭痛のリスクを増大させることが示されている。

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