リラグルチド（Liraglutide、開発コード：NN9924）は2型糖尿病治療用の長期作用型ヒトGLP-1アナログ製剤の1つである。血糖値の高い場合にのみインスリン分泌効果等を発揮し、臨床的に有意な血糖降下作用を示す。ただし、インスリンの代替薬としては使用出来ない。米国では、過体重関連疾患を1つ以上有する肥満症の治療薬としても承認されている。リラグルチドはアシル化されたGLP-1アゴニストであり、ヒトGLP-1-(7-37)誘導体である。内因性GLP-1と異なり、リラグルチドはプロテアーゼに因る分解を受け難く、血漿中の血中半減期は13時間である。血糖が上昇すると、膵β細胞内へブドウ糖が取り込まれ、細胞内ATPが増え、インスリンが分泌される。GLP-1（及びその誘導体）はこの細胞内情報伝達を増幅し、高血糖ではインスリン分泌が促進される。しかし血糖値が下がると、β細胞はブドウ糖を取り込まなくなり細胞内情報伝達は行われない。そのためインクレチン濃度が高くても細胞内信号増幅経路は作用せず、インスリンは分泌されない。このため単独で使用した場合、低血糖を来し難い薬物とされている。GLP-1の作用として上記の機序に因る食後高血糖是正作用（服用後24時間迄）の他、消化管での内容物移動の遅延（消化が遅くなり血糖値の上昇が緩やかになる）や食事性グルカゴン分泌の抑制といった作用も有る。膵β細胞のアポトーシス防止及びβ細胞の再生効果が、動物実験で見られている。グリメピリドとの比較試験の結果、食欲抑制作用及び体重増加防止作用が見られた。ステロイドによる耐糖能異常に有用との報告がある。血中トリグリセリド濃度を低下させる。（日本では承認されていない）身体活動性を上昇させるので、成人の肥満症患者の低カロリーダイエットの補助薬として長期の体重管理に有用であるとされる。米国ではBMI≥30kg/m（肥満）又は≥27kg/m（過体重）で関連併存症（高血圧、2型糖尿病、脂質異常症（高脂血症））が有る場合に承認されている。2014年後半に報告された無作為化二重盲検偽薬対照国際臨床試験である SCALE™ Obesity and Prediabetes試験（Phase IIIa試験）では、合併症を有する肥満又は過体重の患者3,731名がリラグルチド又は偽薬（何れも食事療法・運動療法を併用）に割り付けられた。56週間後、被験者の体重はリラグルチド群で9.2％、偽薬群で3.5％減少した。糖尿病性ケトアシドーシスによる死亡例が報告され、2010年10月には製造元より安全性情報が出されている。重大な副作用として添付文書には低血糖（スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用した場合）、膵炎、腸閉塞が記載されている。臨床用量の8倍をラットに投与した結果、リラグルチドは統計学的に有意に甲状腺癌を増加させたが、ヒトでの増加については不明である。臨床試験では、リラグルチド投与群の1.3/1,000人年（4名）、対照群の1.0/1,000人年（1名）で甲状腺腫瘍が懸念された。これら5名では腫瘍マーカー（カルシトニン）が増加し、潜在性の腫瘍の存在が示唆された。米国FDAは、『血清カルシトニン（甲状腺髄様癌のマーカー）はリラグルチド群で若干増加するものの、正常域内であり、癌レジストリで15年間経過観察する必要がある。』としている。2013年に、急性膵炎に因る入院とインクレチン関連薬との間に統計学的に有意な相関が認められるとの報告が発表された。それに呼応して、米国FDAと欧州EMAはインクレチン関連薬と膵炎・膵癌との関連性の有無を検討すべく入手可能な全てのデータのレビューを開始した。2014年に"New England Journal of Medicine" で公表された共同声明では、『2型糖尿病に対するシタグリプチンの25の臨床試験に登録された14,611名のデータからは、膵炎又は膵癌の増加を示す明確な根拠は見い出せず』、『FDA及びEMAはインクレチン関連薬と膵炎又は膵癌との因果関係に関する学術論文及び報道は現状のデータと一致しないと認める。今回、両機関は因果関係が有るとの結論には至らなかったが、今後もより多くのデータを収集し、安全性シグナルの検出を継続する。』とされた。内因性のGLP-1の血漿中の血中半減期は1.5〜2分であり、DPP-4及びで分解される。筋肉内注射した場合でも半減期は約0.5時間であり、臨床応用は限られる。GLP-1の活性型はのGLP-1-(7-36)NHとGLP-1-(7-37)であり、GLP-1-(7-37)の方が少ない。リラグルチドはその効果を持続させる為にGLP-1-(7-37)の1箇所に脂肪酸を結合させ、投与部位である及び血中で自己会合を形成し又はアルブミンと結合する事により、活性型GLP-1がゆっくりと一定量血中に放出される様に設計されており、血中半減期が13時間に延長している。腎臓からの排泄もGLP-1-(7-37)に比べて遅い。2型糖尿病の治療薬としては、2009年7月に欧州医薬品庁（EMA）に承認された後、2010年1月にアメリカ食品医薬品局（FDA）に承認された。日本では2010年1月に承認を取得している。2014年12月には、米国でを有する肥満症の治療薬として承認された。リラグルチドの第I相臨床試験は2010年に開始された。2014年のマウスの実験でリラグルチドは認知症に因る脳のダメージを低減し、記憶力低下を抑える事が示された。

出典:wikipedia