第21次長期滞在（Expedition 21）は、国際宇宙ステーションへの21回目の長期滞在である。2009年9月30日に始まった。フランク・ディビュナーは欧州宇宙機関所属で初めてのISS機長となった。第20次長期滞在から第21次長期滞在への切り替え時は、史上初めて3つのソユーズ宇宙船が同時にISSとドッキングした。ソユーズTMA-16は宇宙旅行者のギー・ラリベルテとともに第21次長期滞在の最後の乗組員を運んできた。ラリベルテは第20次長期滞在の2人の乗組員とともにソユーズTMA-14で地球に帰還した。ニコール・ストットはスペースシャトルで訪れた最後のISS乗組員であり、2009年11月にSTS-129で地球に帰還した。

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