州間高速道路81号線（しゅうかんこうそくどうろ81ごうせん、IH-81; Interstate Highway 81）は、テネシー州ダンドリッジ付近の州間高速道路40号線から、バージニア州、ウェストバージニア州、メリーランド州、ペンシルベニア州を経てニューヨーク州カナダ国境のウェレスレー・アイランドにあるサウザンド・アイランド・ブリッジまでを南北に結ぶ、アメリカの州間高速道路である。多くの区間がアパラチア山脈に沿っている。また、ほとんどの区間が郊外を通っており、トラックによる輸送路として、また、東側で都市部を走る州間高速道路95号線のバイパスとして用いられている。北端のサウザンド・アイランド・ブリッジ以北は、カナダのオンタリオ州に入り高速道路137号線となり、すぐに高速道路401号線に接続する。この路線に付属する二級州間高速道路は、381号線（バージニア州ブリストル）、481号線（バージニア州ロアノーク）、581号線（ニューヨーク州シラキュース）である。

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