国道251号は、長崎県長崎市から長崎県諫早市に至る島原半島を一周する一般国道である。長崎市内で国道34号、雲仙市内、島原市内のごく短区間、雲仙市から終点まで国道57号と重複。重複区間を除き、長崎市の元・矢上大橋有料道路の一部区間及び島原市のごく一部の区間が4車線であるほかは2車線の道路である。当該区間の混雑解消を目的に島原道路が建設中であるが、一部のみしか開通していない。島原市から諫早市にかけては、国道57号との重複区間も含め、ほぼ全線で島原鉄道島原鉄道線と併走している。また、廃線となった同線の加津佐駅（南島原市）-島原外港駅（島原市）間においてもほぼ併走したルートを通っていた。

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