国道21号（こくどう21ごう）は、岐阜県瑞浪市から滋賀県米原市へ至る一般国道である。起点の瑞浪市および経過地の土岐市を除く区間が旧中山道を踏襲し、岐阜県美濃地方を横断する重要な幹線道路である。一般国道の路線を指定する政令に基づく起終点および経過地は次のとおり。政令上の終点は滋賀県坂田郡米原町となっているが、合併に伴い、現在は米原市となっている。江戸時代以前の中山道の一部を継承する路線である。1885年（明治18年）の内務省告示第6号「國道表」では、中山道が国道7号「東京より神戸港に達する別路線」（現17号、18号、142号、20号、19号、21号、8号、1号経由）に指定された。この路線に、現国道20号に相当する区間は全て含まれている。1920年（大正9年）施行の旧道路法に基づく路線認定では、旧7号がほぼそのまま国道14号「東京市より京都府庁所在地に達する路線」となった。1934年（昭和9年）、甲府までだった国道8号が延長されて「東京市より京都府庁所在地に達する路線（甲）」となり、現国道20号の区間を含む下諏訪 - 京都間は国道8号の方が上位路線となった。1952年12月4日、新道路法に基づく路線指定で一級国道21号（岐阜県土岐郡明世村 - 滋賀県坂田郡米原町）として指定された。1965年4月1日、道路法改正によって一級・二級の別がなくなり一般国道21号となった。なお、国道21号の起点は国道19号と交わる土岐市大富交差点ではなく、国道19号を3キロ程中津川方面に走った所にある瑞浪市山野内交差点である。これは国道19号土岐バイパス開通前、旧国道19号と21号の交点が山野内交差点にあったことの名残である。なお、鵜沼・那加・岐大バイパスは全線が供用されており、旧区間は市道（各務原市内）・主要地方道（岐大バイパス）になっている。松野湖付近で瑞浪市を再びかすめて通過するが、カントリーサインは設置されていないため、通過地として意識することはない。一方安八町も町の北端を300mほど通過するだけであるが、こちらはサインが設置されている。

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